首款国产产品进入临床，你是否已经错过了这个大风口？

基因编辑技术出现后，基因治疗行业的发展分为两个截然不同的群体，具有不同的技术特征。在AAV等成熟病毒传递技术的基础上，一派补充患者缺失或有功能问题的基因(以下简称基因治疗)；另一组利用CRISPR基因编辑直接修复部分患者细胞的基因组(以下简称基因编辑疗法)。

最近基因治疗领域有些不稳定。蓝鸟生物(Bluebird Bio)，一家全球领先的公司，不得不停止对参与慢珠蛋白1期临床试验的镰状细胞性贫血(SCD)患者的1/2期(HGB-206)和3期(HGB-210)临床研究。同时，之前获批的Zynteglo因为使用了慢珠蛋白的慢病毒载体而被叫停销售。

2021年，我国基因编辑领域迎来了新的里程碑。2021年1月18日，博雅·尹姬公司生产的首个用于治疗“输血依赖性β地中海贫血”的基因编辑治疗产品ET-01正式获准临床使用。这一注册临床试验的批准标志着我国基因编辑领域又向前迈进了一步。

在临床领域，【/S2/】2020年7月，邦耀生物宣布2例接受基因编辑治疗的重度β-地中海贫血患者已治愈出院。这个事件代表了我国基因编辑治疗临床研究的一个突破。

在科研层面上，基因编辑领域的很多“开拓者”已经踏入了工业领域。由黄军博士创立的典型锐锋生物，正逐渐成为基因编辑治疗领域的一支生力军。

得益于大量基础研究的跟进和高效产业转化机制的建立，基因编辑技术成为一级市场最热门的赛道之一。这种基因疗法的暂时挫折也帮助基因编辑疗法吸引了更多的关注。

然而，在兴奋的同时，我们也看到了这个行业暴露出来的一些“弱点”。目前，增长最快的产品似乎针对地中海贫血，这是世界上最常见的遗传病指征。随着越来越多的高端人才进入这条新的轨道，开始自己的创业之旅，一个非常现实的问题摆在了我们面前。地中海贫血真的能挤那么多公司同台竞争吗？

获得诺贝尔奖的CRISPR/Cas9是如何成为基因治疗的宠儿的？

近年来，基因治疗行业取得了很多成果，国外也批准了很多产品，如星火治疗的先天性蒙药Luxturna，蓝鸟的β地中海贫血产品ZYNTEGLO。

我国基因治疗的发展相对国外较慢，很多治疗领域刚刚进入国内注册的临床试验。比如眼科基因治疗领域，龙头企业Newfox提出的NR082临床试验申请，1月20日刚刚被CDE接受。与国外已经获批的产品相比，确实有一定差距。当然，基因治疗作为一个相对成熟的行业，在中国的发展空间是毋庸置疑的，但是后来者“基因编辑”在国内的进展中已经逐渐接近基因治疗。

主要用于基因编辑治疗的CRISPR基因编辑技术刚刚获得2020年诺贝尔化学奖，自2013年以来备受关注。珍妮弗·杜德和张峰之间的专利竞争现在已经结束，几个先驱建立的企业近年来已经开始在产业转型中产生大量产出。例如，2018年12月，以张峰为科学创始人的Editas Medicine成功获得CRISPR基因编辑技术首个体内治疗注册临床试验批准；2020年12月，CRISPR治疗学在早期临床试验中公布了CTX001的研究结果。7例输血依赖型β地中海贫血(TDT)患者在最近一次随访时均不依赖输血，3例重症镰状细胞性贫血(SCD)患者接受CTX001后无血管闭塞危象(VOCs)。

如果看发展前景，基因编辑技术的应用范围更广。虽然目前的产业转型仍以单基因遗传病为主，但技术的基本原理可以解决更复杂的疾病类型。

随着基因治疗领域喜讯频传，国内资本开始关注这条在全球范围内火了很久的赛道。近年来，资本热度不断上升。

2020年获得融资的基因编辑相关企业

无论是基因治疗领域还是基因编辑治疗领域，2020年都会获得大量融资。博雅尹姬、邦耀生物、瑞丰生物、纽福斯等。单轮融资均达到1亿元，博雅尹姬甚至在最近一轮融资中获得了多家知名投资机构4.5亿元的投资。对于一个刚刚进入临床阶段的行业来说，这样的投资金额无疑是来自资本层面的巨大支撑。

除了直接投资基因治疗行业外，CDMO与基因治疗相关的行业近年来也异常发达。2020年，河源生物、派振生物完成了几轮融资，无锡药明康德、康龙华成、博成股份、赵岩新药等国内CRO/CDMO龙头企业在基因治疗这一方向逐步建立了自己的服务能力。

这个行业的快速增长可能更多得益于国内细胞治疗产品的快速发展。但对基因治疗行业来说肯定是巨大的利益，产品研发和生产的需求可以由相应的承担者来满足，明显加快了基因治疗产品的研发效率。

政策开放，国内首个产品获准临床使用

让我们把视角转回到国内市场。基因编辑技术作为基因治疗的一个重要分支，近年来逐渐成熟。由于其技术尚未经过充分的临床数据检验，临床试验中存在诸多顾虑。相反，如果仅仅因为担心而不进行临床试验，该技术的有效性和安全性将永远无法得到验证。这两个对立的方面似乎形成了一个悖论，只有政策上的突破性创新才能打破这个悖论。

所以我们可以看到，【/s2/】在2020年9月发布的《基因治疗产品药物研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》中对CRISPR-Cas9的相关监管提出了特殊要求。

政策摘抄:对于crisp-cas9等与编辑工具相关的基因治疗产品，由于目前认知和检测手段有限，研究应对此类产品提供更全面的安全性评估信息，包括编辑系统的选择、序列设计等上游构建的安全性考虑、潜在非靶位点的评估和检测数据的确认、编辑技术对细胞促进/肿瘤发生的风险筛选、编辑系统组件的免疫原性等。，并针对潜在风险制定相应的安全控制策略。

对于之前一直无法跟进的行业，该政策的出台为企业后续注册申报提供了重点指导。我国具有基因编辑技术的基因治疗产品将在监管体系下逐步商业化。这篇《征求意见稿》发表后不久，第一家“吃螃蟹”企业就开始对注册临床试验，也就是我们文章开头提到的文科系列，发起冲击。

2021年1月18日，首个经过基因编辑处理的产品ET-01正式获批临床使用。“我们经常开玩笑说，我们在制造飞机的同时也在驾驶飞机。”博雅音乐CEO魏东博士在与动脉网的对话中开玩笑说。

魏东随后和我们聊了一些注册申请:“国家食品药品监督管理局对基因编辑领域有着深刻的认识。在与CDE沟通的过程中，我们可以感觉到他们最关心两件事，一是产品的质量，二是产品的安全性。这基本符合我们的预期。”

自2018年卫东回国后，博雅尹姬开始准备自己的IND之路。当时世界上还没有进入临床注册阶段的CRISPR基因编辑治疗产品。在产品研发过程中，最关键的问题是产品生产和质量控制。造血干细胞是非常敏感的细胞，比体细胞敏感得多。顺利编辑造血干细胞基因组，保证造血干细胞的干燥不受影响，对GMP体系的建立是一个巨大的挑战。

“我们其实有两个方面:细胞治疗和基因治疗，所以双方的GMP过程控制其实可以互相借鉴。此外，对于原材料在整个过程中的质量控制，如何对产品生产过程中的每一步进行测试，应该用什么方法和数据来展示其变化及其对质量和安全的影响，与CDE的沟通和交流给了我们很大的启发和帮助。”魏东说。

在方法选择上，博雅·尹姬选择的ET-01是电转移系统。AAV(腺相关病毒)或LNP(脂质纳米粒)载体是近年来生物技术领域非常流行的载体，从体外细胞治疗产业化的角度来看，成熟、安全、有效的递送方式是电转运系统。

“电转移系统现在是一种常用的ex 体内给药方法。从开发成熟度来说，使用电转换的产品会进步更快。一些跑在前面的基因编辑产品是基于电转化技术的。”锐锋生物CEO梁俊斌告诉我们。

临床取得了很大进展，部分患者顺利出院

虽然刚刚获得博雅尹姬的注册临床批准，但国内一些企业和研究机构已经开展了由科研人员发起的临床试验(IIT)。这些IIT的研究成果近年来逐渐被披露，并且成果喜人。

例如，2019年，邓宏奎的研究小组和北京大学的合作者在NEJM上发表了一篇文献，利用基因编辑技术编辑了人类成体造血干细胞上的CCR5基因。在接受治疗的艾滋病和急性淋巴细胞白血病患者中，急性淋巴细胞白血病在形态学上达到完全缓解，患者的T细胞对HIV病毒表现出一定程度的耐药性，未发现靶外效应和副作用。

2020年，华西医院胸部肿瘤科卢U教授在《自然医学》 发表论文，报道了利用CRISPR/Cas9技术编辑非小细胞肺癌患者T细胞PD-1基因的临床试验结果。中位无进展生存期为7.7周，中位总生存期为42.6周。所有治疗相关的不良事件均为1/2级，第二代测序证实非靶事件的中位突变频率仅为0.05%。

说到临床结果，不得不提到国内基因编辑领域的另一家龙头企业——邦耀生物。【/S2/】2020年，邦耀生物在基因编辑技术的临床应用上取得重大突破。据报道，接受邦耀生物基因编辑治疗的2例重度β地中海贫血患者已治愈出院。【/s2/】到目前为止，这两名患者已无输血依赖9个多月，血红蛋白总量已达到正常范围，目前处于随访阶段。这是亚洲首次应用基因编辑技术治疗地中海贫血，也是世界上首次成功应用CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0重型地中海贫血病例。

邦耀生物联合创始人吴宇轩博士为邦耀生物的基因编辑和造血干细胞技术平台奠定了基础。邦耀生物公司的首席执行官Xi·扎伊西告诉动脉网络:“邦耀目前发展最快的地中海贫血基因药物是基于哈佛医学院附属波士顿儿童医院的吴宇轩教授进行的相关研究和专利。我们还为多种基因治疗产品铺设了管道。”

Xi在西接着说，“此外，我们在UCART临床实践方面取得了重大突破。如果利用我们的基因编辑技术，可以准确地将CAR(嵌合抗原受体)整合到我们想要的位置，效果更好，安全和成本优势明显，相当于传统慢病毒载体CAR-T的升级版。

邦耀生物第一个CAR-T产物，不使用病毒载体，将CAR序列整合到PD-1位点，不仅表达CAR，还抑制PD-1的表达，使最终产生的T细胞具有CAR-T+PD-1抑制剂的作用。已经进行了非病毒PD-1整合CART治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验。目前有4例患者在治疗一个月后达到完全缓解(CR)，安全性较好，无任何2级以上细胞因子风暴。本实验的相关研究结果将在国际顶级期刊上发表。

科研“开拓者”踏入工业领域

一系列成果的发表，实际上代表着国内基因编辑行业正在如火如荼的发展，甚至有着微弱的追赶全球步伐的趋势。我们本来想用“弯道超车”这个标题来表达这个发展方向，但是在基因编辑行业的几位大佬眼里，用“与时俱进”这个词可能更合适，尤其是在基因编辑技术的基础研究方面。

当然，国外的研究起步早于国内的研究，诺贝尔奖得主、伯德研究所的张峰博士和基因编辑大师乔治·丘奇之间的专利之争，似乎就发生在昨天。

CRISPR/Cas9技术的兴起时间正好赶上了国内科研加速发展的热潮。所以这项技术一旦发表，国内的基础研究很快就冲到了这个很有前景的领域，从发表的研究成果来看，有些方面已经可以和美国媲美了。

在基本编辑方法上，中科院神经所杨辉博士2017年在《自然》杂志上发表的一篇论文发现，CRISPR编辑的两只小鼠出现了很多意想不到的基因突变，引发了关于CRISPR潜在的脱靶量的大讨论；后来，杨辉的研究小组在《科学》上发表了一篇论文，独立设计了一种新的漏检方法。发现当时普遍认为安全的BE3(base Editor 3)的单基编辑方式，会造成很多失误。

早在2015年，中山大学的黄军就在世界范围内首次对应用CRISPR基因编辑技术改造地中海贫血治疗的可行性进行了开创性的探索，从而成为当年《自然》杂志评选的全球影响力十大科学人物之一。2017年，他首次证明了利用单碱基编辑器完美修复地中海贫血突变的策略。另外值得一提的是，去年，黄军成功实现了对小鼠PCSK9的降脂治疗效果。这份报告，加上刚刚发表在《分子治疗》杂志上的猴子基因编辑的长期降胆固醇数据，再次引起了人们对这项技术在心血管治疗中的临床应用前景的关注，这项技术是由基因治疗的先驱、宾夕法尼亚大学的詹姆斯·M·威尔逊教授开发的。

中国基因编辑领域的两位“开拓者”杨辉和黄军，现在已经开始投身于该行业，积累了多年的研究成果，并将其转化为行业。杨辉博士创立的惠达基因，在基因编辑领域声名鹊起。2019年底还完成了1亿元人民币的A系列融资。黄军博士创办的锐锋生物起步稍晚，但也在2020年底完成了1亿人民币的A系列融资。

瑞丰生物的创始人除了黄俊九博士，还有从事遗传学领域多年的梁俊斌博士。梁俊斌曾在中国科学院广东微生物研究所、深圳华大基因工作。作为一个不断进取的企业家，梁君斌曾经共同创立了安诺犹大基因科技，但现在进入基因编辑领域，这其实是梁君斌的重新开始，从“阅读”到“改造”基因。

“基因产业底层的技术逻辑是核心分子生物学工具的发现、开发和迭代，本质上是对人类最基本遗传密码的理解和应用。我们当时做基因检测的时候，经常会被问到一个问题，就是‘检测发现后你能解决问题吗？’。至于染色体异常和遗传病，只能非常遗憾地说不。CRISPR技术的出现改写了这个答案。”梁君斌说道。

2019年，梁军斌、黄军联手打造以基因编辑为核心技术的医药创新企业锐锋生物。【/s2/】锐锋生物以基因编辑技术为基础，涉足血液系统、眼科等系统，在地中海贫血、眼科遗传病等疾病方面积累了开创性的成果。

锐锋生物正在开发的产品包括体外治疗方案和体内药物。

体内的药物是将装载有基因编辑系统的载体直接注射到局部或返回人体进行治疗。“比如承载着人类核心视觉功能的眼睛，对于很多眼病都没有治愈的方法，它的特殊性非常适合基因编辑疗法。作为免疫豁免区，器官体积小，剂量小。眼科是我们在Vivo的一个重要方向。”梁君斌说。

Ex Vivo的治疗方案是获取患者细胞，体外治疗，基因编辑后再返还给患者。目前，许多使用电转运系统的产品，如前面提到的博雅尹姬和邦耀生物公司的地中海贫血产品，都是体外治疗方案。作为增长最快的标志，三家有代表性的企业正在尽一切努力推动这一产品的进步。

【/s2/】只有这样，国内的基因编辑行业似乎有点拥挤，适应症都聚集在贫困地区。但是，几位大佬又一次纠正了我们的认知，说市场差只是看似拥挤，其实空间还是很大的。

“就像美国的三家头部基因编辑公司和两家修饰造血干细胞的慢病毒基因治疗公司一样，他们的第一个适应症是地中海贫血和镰状贫血。所以先不说有多少公司会做。在我们看来，即使有竞争，最终受益的一定是可怜的病人。”魏东说。

据2016年相关统计，我国中重度地中海贫血患者多达30万人，有3000多万地中海贫血基因携带者集中在华南地区。基于庞大的患者基数，我国对地中海贫血的治疗需求旺盛，大量患者有利于地中海贫血临床试验的开展。所以，面对如此庞大的患者数量，国内的穷途末路远非人山人海。

梁君斌从另一个角度讨论了穷人市场的现状:“穷人的产品都是自返的，不是现成的。整个治疗过程需要医院和患者的密切配合。患者进入移植仓，完成清髓输液全过程，最长需要一个月。这意味着实际上可以同时接受治疗的患者数量受到医院硬件的限制。”

未来趋势:加速前进

所以综上所述，经过几年的发展，基因编辑技术终于走到了自己新的爆发点。

基于现状和国内优势，可以大胆预测基因编辑行业接下来的发展方向。

1。科研成果频繁，产业转型加快

CRISPR/Cas9的出现，正好是国内科研行业发展的黄金时代。在我国基因编辑技术的研究中，无论是基础研究(如刘博士、李大力博士、杨辉博士等的技术突破。)，体内实验(黄军对博士转化的探索)，或者临床试验(很多研究者发起的临床试验结果已经发表)，都是和国外齐头并进的。

如今积累了大量科研成果的基因编辑轨道，下一步必须以产业转型为重点。一些有意识的科学家在产业转型方面取得了长足的进步，如锐锋生物、惠达基因等。像这种科学家深度参与创业的企业，近两年很可能会大量涌现。

2。随着政策的放开，资本热度持续上升

2020年征求意见稿成为基因编辑领域的发令枪。博雅系列成功通过IND后，基因编辑轨道上的其他头公司将逐步进入注册临床试验阶段，此时国内患者基数大的优势也将集中。开展注册临床需要大量的资金支持，因此基因编辑在一级市场仍将保持人气，单轮融资很可能继续创新高。

伴随着基因编辑疗法，还有基因编辑的上游产业。目前，这些CRO/CDMO在扶持基因治疗行业方面比较薄弱，但考虑到临床试验的产品供应，上游行业很可能会更深入地参与基因编辑行业的发展。

3。继续关注单基因遗传病，拓宽疾病领域

单基因遗传病是基因编辑技术的优势。因此，基因编辑技术的下一个重点将继续锁定在单基因遗传病领域，地中海贫血只是第一个切入点。与以AAV为代表的基因治疗相比，基因编辑有更大的想象空间，与其他领域的结合也在不断增加。在治疗包括慢性退行性疾病和恶性肿瘤在内的非单基因疾病引起的重大疾病方面，邦耀生物、博雅尹姬、瑞丰生物等几家早期企业已经制定了计划。

在扩大疾病领域的过程中，需要更多的分娩技术援助。【/s2/】海外，由张峰、刘如谦等人创办的Beam Therapeutics近日宣布完成对纳米脂质粒子开发商Guide therapies(LNP)的收购，最大投资额为4.4亿美元。【/s2/】电转化的方法虽然已经发展的很成熟，但目前主要用于血液疾病领域。根据Beam的战略，他们将在肝病治疗中使用基于LNP的输送技术，在眼科中使用AAV技术。

当然，这些发展趋势并不意味着基因编辑企业一定要亲自下海。比如与免疫细胞治疗企业合作联合开发，就是一个很好的选择。“癌症治疗的方向真的需要基因编辑工具。目前暂时没有做CAR-T产品的打算。每个企业都有自己的战略考虑和能力，但我们可以在早期研发和概念验证中以合作开发的形式促进其他一些免疫细胞疗法的发展。”梁君斌说。